肺癌的靶向治疗从来不是一蹴而就的，从一代到三代，总是解决一个问题的同时，又带来一个新的问题，在精准医学和大数据的大环境下，从分子和数据层面对耐药机制的探索应运而生，令人从本质上深入认识肿瘤对药物的耐药机制。

今年ASCO将迎来多项有关三代TKI耐药机制的重磅研究，【肿瘤资讯】带您先睹为快。

基于下一代测序技术（NGS）的突变分析和对AZD9291耐药机制异质性的探索编号：9068，报道方式：壁报展示当地时间：6月3日,8:00AM-11:30AM看点：患者自身及不同患者间的耐药机制存在较大的异质性背景：AZD9291是三代表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI），对既往EGFRTKI治疗失败的EGFRT790M突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者具有抗肿瘤活性。

然而，不可避免的会产生对AZD9291的获得性耐药。

此研究中，我们回顾性分析了晚期NSCLC患者对AZD9291获得性耐药的机制。

方法：2017年1月~2017年10月，总共293例AZD9291耐药的晚期肺腺癌患者入组。

这些患者尽可能做了组织活检以行突变分析，在无法取得组织的情况下，以ctDNA检测代替。

首选组织活检进行突变分析，ctDNA检测为替代选择。

所有样本都使用基于下一代测序技术（NGS）的ER-Seq方法进行分析，从而能够同时评估至少59个基因（59~1021）的单核苷酸变异体、基因插入/缺失、重排和体细胞拷贝数改变。

结果：耐药时，出现了3个分子亚型：66例（22.5%）患者原始EGFR敏感突变和T790M突变消失；130例（44.4%）患者尽管检测到潜在的EGFR敏感突变但未检测到T790M突变；97例患者（33.1%）仍存在EGFR敏感突变和T790M突变。

所有3个亚型中，分别有11/66例（16.7%）、56/130例（43.1%）和62/97例（63.9%）检测到已知的耐药机制。

最常见的已知耐药机制为EGFRC797S（60例），27例为EGFRL792H/V、G796S、L718Q/V、G719A、E709K。

37例PI3K-AKT-mTOR信号通路激活突变、16例MET扩增、14例ERBB2激活突变/扩增、9例ALK/ROS1/RET融合、8例BRAF激活突变，5例KRAS。

此外，24例患者具有Rb1功能缺失突变。

31例患者观察到同时合并存在多种耐药机制。

结论：AZD9291治疗后，患者自身和患者间的耐药机制的异质性发生频率较高。

综合性NGS分析可促进对耐药机制的进一步探索。

探索奥希替尼在中国NSCLC患者中的耐药机制：AURA17试验编号：9077，报道方式：壁报展示当地时间：6月3日,8:00AM-11:30AM看点：中国患者的奥希替尼耐药特点及EGFR敏感突变的清除率与临床疗效的关系背景：奥希替尼获准用于EGFR-TKI治疗后进展的具有EGFRT790M突变的转移性NSCLC患者。

尽管具有较好的肿瘤应答，但和其他EGFR-TKI一样，会发生耐药。

对奥希替尼耐药机制的研究越来越多，但仍然缺乏中国大型患者队列的耐药机制研究。

这里，我们使用76例中国患者的血浆样本进行了奥希替尼耐药机制的分析。

这些患者来自于ARUA17研究（中国上市审批的关键性试验），DCO2（2016年11月4日）治疗后进展。

方法：自基线开始连续采集血浆游离DNA（cfDNA），直到研究者评估为疾病进展（PD）。

通过比较基线和PD时的配对血浆cfDNA，使用包含75个基因突变位点的NGS芯片认识对奥希替尼的耐药机制。

微滴数字PCR用于动态监测EGFR突变在治疗过程中的变化。

研究者评估了cfDNA作为生物标志物和客观应答率（ORR）及无进展生存期（PFS）之间的相关性。

结果：PD时，61/76例患者在他们的cfDNA样本中可检测到EGFR敏感突变（L858R或Ex19Del）。

其中，8例检测到获得性T790M突变，均为顺式EGFRC797S，但L858R或Ex19Del无富集（5:3）。

从血浆中检测到C797S的中位时间为PD前的2.8（1.4~8.4）个月。

13例患者发现EGFR扩增、L718Q、I744T、C775Y、G796S/D和T854I突变。

35例患者观察到旁路激活，包括ERBB2/3、FGFR3、HRAS、JAK1/2、MET、MTOR、NTRK1、PIK3CA等。

治疗3或6周时EGFR敏感突变的清除率与较好的ORR（69.7%vs33.3%和74.3%vs33.3%）和PFS（6.9vs4.0和7.1vs4.1个月）相关。

PD时存在T790M耐药突变与较长的PFS相关（8.2vs4.2个月）。

结论：我们的研究揭示了中国NSCLC患者对奥希替尼的不同耐药机制。

截止DCO2,PFS尚未成熟，本研究是根据目前已经进展的患者进行分析。

由于这些患者亚组比ARUA17研究中的总体人群具有较短的PFS（6.2vs9.7个月），因此我们正在对最后1例入组的患者首次给药（LSFD）后24个月出现疾病进展的患者的血浆样本进行分析，从而获得更全面的观点。

探索EGFR突变NSCLC中奥希替尼的耐药机制编号：9087，报道方式：壁报展示当地时间：6月3日,8:00AM-11:30AM看点：奥希替尼首次进展后继续给药可带来临床获益，奥希替尼耐药存在多种不同机制，T790M突变消失最为常见；背景：奥希替尼是第三代EGFR-TKI，目前其耐药机制尚未完全阐明，也没有可用于奥希替尼耐药患者的有效靶向药物方案。

该研究评估了服用奥希替尼的EGFR突变NSCLC患者的临床、遗传特征，提供了奥希替尼进展后的治疗经验。

方法：使用MDAndersonGEMINI数据库和Moffitt癌症中心数据库，收集应用奥希替尼治疗患者的临床资料并进行预后分析，疾病进展时进行分子检测。

结果：共118例患者纳入分析，奥希替尼的中位PFS为8.8个月，总生存期为76.7个月。

共71例患者出现疾病进展。

进展后，44/71例继续口服奥希替尼，其中21例（48％）接受局部放疗。

与停药患者相比，继续服用奥希替尼的患者第二段的PFS更长。

共42例患者在疾病进展时进行分子检测，共发现22个基因/通路出现变化。

除2例胚系T790M突变外，19例仍保留T790M突变，21例T790M突变消失。

在仍保留有T790M病例中，EGFR基因中C797S/G突变和L792H突变（11例）和MET扩增（5例）是最常见的耐药机制。

在T790M突变消失的病例中，检测到PIK3CA突变（2例）、MET扩增和小细胞转化，但未检测到其它EGFR耐药突变。

其他与耐药相关的改变包括FGFR扩增和RET融合。

临床前研究证实，针对新出现的这些靶点进行靶向治疗，可以逆转奥希替尼耐药。

结论：我们发现奥希替尼首次进展后继续给药可带来临床获益，奥希替尼耐药存在多种不同机制，T790M突变消失最为常见，大部分耐药机制为EGFR非依赖途径，且可通过靶向治疗逆转。

探索EGFR19del与EGFRL858R患者中奥希替尼耐药的不同机制编号：12108，报道方式：壁报展示当地时间：6月4日,1:15PM-4:45PM看点：EGFR19del人群中奥希替尼获得性耐药突变的发生率显著高于L858R组背景：有研究报道，奥希替尼耐药与T790M和获得性EGFR突变（C797，L792，G796）共存有关。

相关研究表明，与存在EGFRL858R突变的晚期NSCLC相比，EGFR19号外显子缺失突变的患者可在EGFR-TKIs的治疗中获得更长的PFS。

本研究分析了携带这两种EGFR突变的患者中，奥希替尼的耐药谱的差异。

方法：利用目标基因捕获和NGS分析奥希替尼耐药的110例NSCLC患者的体细胞突变。

结果：110例患者均存在EGFR突变（64例19del，46例L858R），104例患者EGFRT790M突变。

在52.7%的患者（58/110）中检测到了可能导致获得性耐药突变，包括C797S（43例），C797G（6例），L792H（6例），L792V（2例），G796S（3例），G796C（1例），L718V（4例），L718Q（7例），18例患者存在多克隆耐药突变。

在所有可分析的患者中，T790M与至少一个耐药突变顺式共存，其中2例携带L858R突变的患者存在反式突变。

该研究无病例仅存反式突变。

19del组耐药突变频率高于L858R（62.5％vs39.1％，p=0.015），两组出现多克隆的频率分别为21.9％vs10.9％，EGFR扩增分别为15.6％vs8.7％。

这可能是与19del组长期治疗的药物选择压力更大有关。

检测到的旁路或下游共同活化突变有EML4-ALK重排（1例），MET扩增（1例），RET-CCDC6重排（1例），KRAS突变（1例），BRAF突变（7例），PIK3CA突变（5例）和PTEN缺失（3例）。

结论：在我们的研究中，EGFR19del人群中奥希替尼获得性耐药突变的发生率显著高于L858R组。

阐明耐药机制有助于为奥希替尼耐药患者寻找更有效的治疗方案。

对于EGFR突变的患者，在应用靶向治疗的同时是否联合化疗一直是争论不休个话题，今年ASCO上一项口头报告为我们揭晓答案。

该研究显示靶向药物吉非替尼和化疗（卡铂+培美曲塞）联合可以显著延长患者PFS，为靶向联合化疗的模式添加一个重磅砝码。

NEJ009研究：吉非替尼联用化疗疗效优于吉非替尼单药编号：9005，报道方式：口头报道当地时间：6月4日，4:42PM-4:54PM看点：靶向联合化疗PFS显著延长背景：虽然EGFR-TKI已成一线治疗EGFR突变的晚期NSCLC患者的标准方案，但在一项II期临床试验（NEJ005）中，却显示吉非替尼（G）、卡铂（C）和培美曲塞（P）三药联合方案效果更佳。

NEJ009研究是一项开放标签，随机III期临床试验，旨在评价GCP方案相对于吉非替尼（G）单药在无进展生存期（PFS）、PFS2以及总生存期（OS）中的有效性和安全性。

方法：新确诊的Ⅲ、IV期或复发NSCLC伴有EGFR突变（第19外显子缺失或第21外显子L858R）的患者按照1:1比例随机分配到G药组（每日250mg口服）或GCP组（G药250mg口服，C药AUC5，加P药500mg/m2，每3周一个疗程）。

主要终点指标包括PFS、PFS2、OS；次要终点包括客观缓解率，安全性评价和生活质量。

结果：2017年9月，观察到预先计划的需要的PFS2事件数。

ITT数据集包括344名患者，且两组患者基线特征均衡。

虽然GCP相对于G单药表现出更好的PFS，但PFS2在两组之间没有差异（表1）。

OS（G药组101事件数，GCP组83事件数）分析显示GCP组患者的中位生存时间长于G药组（52.2个月vs38.8个月，HR：0.695，P＝0.013）。

结论：NEJ009是首个评估EGFR-TKI联合含铂双药化疗在EGFR突变晚期NSCLC患者一线治疗的III期临床试验。

虽然GCP方案未能证明其在PFS2中的优势，但该方案会延长患者的总生存期。

表1.两组患者ITT分析结果参考文献http://abstracts.asco.org/214/AbstView_214_227549.htmlhttp://abstracts.asco.org/214/AbstView_214_222909.htmlhttp://abstracts.asco.org/214/AbstView_214_225279.htmlhttp://abstracts.asco.org/214/AbstView_214_226623.htmlhttp://abstracts.asco.org/214/AbstView_214_217117.html版权声明版权属肿瘤资讯所有。

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